มหาวิทยาลัยราชภัฏศรีสะเกษยกฐานะมาจาก “สถาบันราชภัฏศรีสะเกษ” ซึ่งก่อตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2540 บนที่ดินสาธารณประโยชน์โนนบักบ้า ตำบลโพธิ์ อำเภอเมืองศรีสะเกษจังหวัดศรีสะเกษ มีเนื้อที่ประมาณ 525 ไร่ 2 งาน 32 ตารางวา ในเขตเทศบาลเมืองศรีสะเกษ เป็น 1 ใน 5 โครงการจัดตั้งสถาบันราชภัฏเพิ่มในระยะแรกของสำนักงานสภาสถาบันราชภัฏสังกัดกระทรวงศึกษาธิการ ในระหว่างปีงบประมาณ พ.ศ. 2540 – 2542 โดยมติคณะรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 29 เมษายน 2540 ซึ่งการจัดตั้งสถาบันราชภัฏศรีสะเกษอยู่ภายใต้กฎเกณฑ์ของการจัดตั้งสถาบันราชภัฏใหม่ ดังนี้
ประวัติมหาวิทยาลัยราชภัฏศรีสะเกษ
1) เป็นจังหวัดที่มีประชากรมาก
2) เป็นจังหวัดที่มีจำนวนนักเรียน นักศึกษามาก โดยเฉพาะจำนวนนักเรียนที่สำเร็จการศึกษาในระดับมัธยมศึกษา
3) เป็นจังหวัดที่ขาดแคลนสถาบันอุดมศึกษา
4) เป็นจังหวัดที่มีศักยภาพสูงที่พัฒนาเป็นศูนย์กลางแห่งการท่องเที่ยว และอุตสาหกรรม
5) เป็นจังหวัดที่มีความพร้อมด้านที่ดินเพื่อการก่อสร้าง
ลำดับเหตุการณ์ที่สำคัญในการจัดตั้งมหาวิทยาลัยราชภัฏศรีสะเกษ มีดังนี้
24 มิถุนายน 2537
นายบุญชง วีสมหมาย สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดศรีสะเกษ มีหนังสือถึงผู้ว่าราชการจังหวัดศรีสะเกษ เรื่องขอจัดตั้งสถานศึกษาระดับอุดมศึกษาโดยใช้พื้นที่สาธารณประโยชน์โนนบักบ้า
12 กรกฎาคม 2537
นายบุญชง วีสมหมาย มีหนังสือถึงกระทรวง ศึกษาธิการขอจัดตั้งสถานศึกษาระดับอุดมศึกษา (สถาบันราชภัฏศรีสะเกษ)
25 พฤศจิกายน 2539
กระทรวงศึกษาธิการออกหนังสือ ที่ ศธ 0335/18506 ถึงสำนักงานเลขาธิการคณะรัฐมนตรี เรื่องการจัดตั้งสถาบันราชภัฏเพิ่มเติม
29 เมษายน 2540
คณะรัฐมนตรีมีมติอนุมัติให้มีการจัดตั้งสถาบันราชภัฏศรีสะเกษ
25 พฤษภาคม 2542
ประกาศรับนักศึกษาภาคปกติรุ่นที่ 1 ภายใต้การกำกับของสถาบันราชภัฏสุรินทร์
21 มิถุนายน 2542
เปิดทำการเรียนการสอนวันแรก
12 มิถุนายน 2544
คณะรัฐมนตรีเห็นชอบร่างพระราชกฤษฎีกาจัดตั้งสถาบันราชภัฏศรีสะเกษ
12 กรกฎาคม 2544
พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้ตราพระราชกฤษฎีกาจัดตั้งสถาบันราชภัฏเพิ่มขึ้นในสำนักงานสภาสถาบันราชภัฏ กระทรวงศึกษาธิการ
20 กรกฎาคม 2544
ประกาศในราชกิจจานุเบกษา เล่มที่ 118 ตอนที่ 59 ก จัดตั้งสถาบันราชภัฏศรีสะเกษ
21 กรกฎาคม 2544
แต่งตั้ง ผู้ช่วยศาสตราจารย์กนก โตสุรัตน์ เป็นผู้รักษาราชการแทนอธิการบดีสถาบันราชภัฏ ศรีสะเกษ 1 พฤศจิกายน 2544 โอนนักศึกษาภายใต้การกำกับของสถาบันราชภัฏสุรินทร์ มาสังกัดสถาบันราชภัฏศรีสะเกษทั้งหมด
22 มกราคม 2545
ประกาศการแบ่งส่วนราชการในสถาบันราชภัฏศรีสะเกษ โดยรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ (นายสุวิทย์ คุณกิตติ)
20 พฤษภาคม 2545
พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งผู้ช่วยศาสตราจารย์กนก โตสุรัตน์ ดำรงตำแหน่งอธิการบดีสถาบันราชภัฏศรีสะเกษ
21 พฤศจิกายน 2545
พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ แต่งตั้ง นายบุญชง วีสมหมาย ดำรงตำแหน่งนายกสภาประจำสถาบันราชภัฏศรีสะเกษ
12 กรกฎาคม 2547
พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ประกาศให้สถาบันราชภัฏศรีสะเกษ ยกฐานะเป็น “มหาวิทยาลัยราชภัฏศรีสะเกษ” และเป็นนิติบุคคลตามกฎหมาย
24 มกราคม 2548
พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ แต่งตั้ง ผู้ช่วยศาสตราจารย์กนก โตสุรัตน์ ดำรงตำแหน่งอธิการบดีมหาวิทยาลัยราชภัฏศรีสะเกษ
31 มกราคม 2556
พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ แต่งตั้ง ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร.ประกาศิต อานุภาพแสนยากร ดำรงตำแหน่งอธิการบดีมหาวิทยาลัยราชภัฏศรีสะเกษ